在上两篇外泌体研究文章中，我们给大家介绍了外泌体的概念、结构和构成、生物学发生以及外泌体在体外诊断中的应用，本篇文章将从外泌体在药物递送、及靶向和免疫治疗领域的应用角度给大家进行介绍。

外泌体作为生命体内天然的生物载体，具有良好的生物分布、免疫源性低，和毒副作用小等众多优良特性。大量研究结果一致表明外泌体在药物递送、肿瘤靶向治疗和免疫治疗中具有巨大潜力。基于其内源性和多功能特性，外泌体对于未来医学和药物的发展具有重大意义。

据动脉网不完全统计，截止目前全球有近50家开展外泌体相关研究的企业。其中，有超过2/3的企业主要布局在外泌体治疗领域（外泌体载药递送、外泌体药物开发）。

图1：外泌体相关企业（图源：动脉网）

外泌体与AAV、LNP这两种常用药物载体相比，具有诸多优势：

（1）外泌体具有低毒性和低免疫原性。

外泌体由天然的人类蛋白质和脂质组成，几乎没有免疫原性以及毒性。即使是经过修饰的工程化外泌体，其免疫原性与毒性也很小。LNP由于完全是由人工合成，所以具有免疫原性的问题。AAV虽然免疫原性也较低，但是具有中和抗体的问题。

（2）外泌体空间容量大，能够携带的有效成分类型更丰富。

AAV载体的一个显著缺点是容量小，面临基因装载量的限制。外泌体作为细胞间讯息传递载体，富含核酸、蛋白质、脂质等生物活性物质，具有较大容量，并具有不同分子转运特性和良好的生物相容性，相对可以装载多种不同类型的分子和内容物。

（3）外泌体具有一定的组织向性，可实现靶向递送。

LNP完全由人工合成，其表面并没有多余的具有靶向性的蛋白，因此难以实现对于特异性组织器官的靶向递送。但外泌体表面具有丰富的蛋白成分，具有识别靶细胞的天然特性。此外，通过对外泌体进行工程化改造，可进一步提高外泌体靶向病灶区域的能力；通过负载小分子药物、核酸药物与蛋白药物等多种治疗药物，可进一步提升外泌体治疗效果。

综上所述，外泌体又被誉为“天然驯化”的药物载体，具有潜力解决核酸类药物在体内递送的瓶颈，在用于肿瘤靶向治疗、疫苗开发、基因治疗相关药物的递送上拥有巨大开发前景。

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外泌体可作为药物运输载体

外泌体可以装载多种治疗药物，包括核酸、蛋白质和小分子。图二总结了一些外泌体作为药物运输载体的案例。大量研究结果一致表明，外泌体可用于递送各种治疗药物，包括亲水性大分子和疏水性小分子，具有成为内源性多功能载体的巨大潜力。

图2：外泌体可作为药物载体（图源：Exosomes: The next generation of endogenous nanomaterials for advanced drug delivery and therapy）

外泌体载药相关技术

外泌体可以通过不同方式装载药物，主要分为两大类（图3）。一类是在供体细胞中装载药物，即在外泌体分泌到细胞外环境之前就进行药物装载，代表性方法为基因重组和共孵育。另一种方法是在外泌体被分泌到供体细胞外之后，在细胞外环境中将药物装载进外泌体，代表性方法有：电穿孔、孵育、反复冻融、超声、用去污剂（例如皂苷）处理、挤压等。

图3：外泌体载药方法（图源：Extracellular vesicles for drug delivery）

外泌体可用于疾病治疗

（1）治疗神经退行性疾病 (ND)

由于外泌体可以穿过血脑屏障，因此具有治疗中枢神经系统相关疾病的巨大潜力。外泌体在ND中发挥功能的途径有多种：1）参与ND的发生发展过程；2) 未经修饰的外泌体可以成为ND的天然治疗剂；3) 外泌体可作为药物载体用于递送治疗分子以治疗ND。

（2）治疗心血管疾病 (CD)

在过去几年中，外泌体在治疗CD中的应用也得到了广泛的研究。研究结果表明，由间充质干细胞（MSCs）、胚胎干细胞、诱导多能干细胞和心肌球源性干细胞等细胞分泌的外泌体中具有治疗性RNA，可作为CD的治疗剂。人MSC分泌的外泌体在心肌修复中具有多种功能：减少心肌缺血、减少再灌注损伤、改善血管生成、增强心脏功能。

（3）治疗癌症

因为外泌体表面带有靶向蛋白，且内部包含多种生物信号分子，所以它们可用于传递信息，从而实现癌症治疗。值得一提的是，因为肿瘤细胞分泌的外泌体含有与亲代细胞相似的蛋白质和脂质，所以它们更倾向于与亲代肿瘤细胞相互作用和融合，这种效应称为细胞趋向性。因此，可以利用肿瘤衍生外泌体对肿瘤细胞的天然靶向性，将抗癌药物递送至肿瘤。研究结果表明全身注射的肿瘤衍生外泌体在体内优先归巢于其原始肿瘤组织，可将没有特定靶向能力的癌症治疗药物阿霉素运送到肿瘤部位。此外，与单独的阿霉素相比，载药外泌体在肿瘤组织中具有更长的保留时间，且可以更有效地减小肿瘤体积。

国内外泌体药物开发相关公司

1、恩泽康泰

北京恩泽康泰生物科技有限公司成立于2017年6月，是国内首家致力于外泌体技术开发与临床转化的创新型高科技企业，旗下业务板块主要分为：1）基于外泌体的创新药研发，主要涵盖肿瘤免疫、罕见病及神经系统疾病等领域；2）以外泌体为基础的转化医学研究服务，主要与临床专家合作展开科学研究，目前业务已经覆盖全国主要重点城市，已经与国内50多家知名三甲医院和科研单位以及多家精准医学企业建立合作。

恩泽康泰建立了高效的外泌体工程化改造平台，布局了核心平台性IP，并具备成熟的规模化外泌体量产及高纯度分离能力。通过工程化改造的方式对外泌体进行改性，大幅提高了外泌体携带特定有效成分的载量，并实现特定器官的选择性递送。目前，基于自主研发的外泌体技术，恩泽康泰围绕罕见病治疗、肿瘤免疫两个领域展开了管线布局。在罕见病方面，利用基于外泌体的蛋白替代疗法，为缺失特定胞内蛋白的患者（如溶酶体贮积病）补充所需的蛋白，从而起到治疗的效果；在肿瘤免疫方面，利用外泌体激活免疫细胞自身的免疫信号，并配合PD-1/L1单抗药物的使用，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应。

2、亦诺微医药

深圳市亦诺微医药科技有限公司是一家专注原创抗肿瘤药物载体开发的平台型生物技术公司，致力于通过药物自身抗肿瘤机制和肿瘤微环境改善，研发新一代复制和非复制型疱疹病毒载体、外泌体递送载体以及抗肿瘤疫苗。截至今日，公司首批三款溶瘤病毒产品在中美两地进行I期、II期共5项包括单药和联用的临床研究。

亦诺微医药自2017年起，开启了外泌体药物递送的科学探索，对如何将治疗性RNA送入外泌体及如何对外泌体外膜进行靶向工程化改造，进行了长达5年的药物开发和工艺的系统研究。除发表多篇研究论文外，亦诺微医药对相关研发产品也进行了国际发明专利的PCT申报。亦诺微同时持续进行外泌体4个产品线（三阴乳腺癌、HER2 阳性实体瘤、胰腺癌、恶性脑瘤）的研发与外泌体生产工艺开发。

虽然外泌体在肿瘤治疗中取得了许多进展，但在某些方面仍存在挑战：

（1）目前尚不能高效分离高纯度外泌体。因此，需要开发更准确、更快速、更便宜、更简单的外泌体分离和纯化方法。

（2）需要探索培养条件对外泌体的产量和组成的影响，从而实现大规模生产外泌体用以满足临床实验的需要。

（3）外泌体的调节功能还不是十分确定，哪些细胞最适合产生治疗安全的外泌体需要进一步研究。

（4）仍需制定外泌体作为药物或药物载体相关的装载效率、净化、储存、稳定时间和使用剂量的规则或标准。

（5）临床应用前需要进行大规模的前瞻性研究，并将基于实验研究的理论体系转化为医学贡献。

将外泌体用于前瞻性探索的创新公司——昱鼎生物

杭州昱鼎生物科技有限公司位于浙江省杭州市萧山经济技术开发区，是一家创新体外诊断试剂研发生产企业，国家高新技术企业。专注于泌尿肿瘤诊断细分领域，提供创新肿瘤诊断产品。公司自成立以来，针对临床诊断中的痛点，坚持自主研发，不断进行技术革新，开发国内或国际首创产品，完成了多个泌尿肿瘤早期诊断产品的研发和临床验证。

昱鼎生物外泌体分离提纯技术为实现患者的无创早诊带来了新的希望，通过首创的特殊材料和优化方法相结合，发明了外泌体分离纯化系统，并在此基础上研发了前列腺癌外泌体多基因表达检测试剂盒，实现了突破性进展，已撰写外泌体相关专利5篇。

昱鼎生物引领了外泌体分离提纯领域的技术革新，开创了前列腺癌无创诊断的新型检测方式。值得一提的是，昱鼎生物外泌体分离纯化技术不仅能为前列腺癌的早诊提供帮助，还能为进行外泌体研究的高校、科研院所、临床机构提供科研及产业所需的足量、高纯度、具有正确组织器官溯源的外泌体，适用于疾病基础研究、药物载体研发、疾病精准治疗等多种下游应用。