新药创制蓝海战略——改良型新药（六）
口服缓控释制剂 下篇
上篇文章《勤智研究院 | 新药创制蓝海战略——改良型新药(五)》我们给大家阐述了改良型新药口服缓控释制剂的基本概念、临床特点及不同技术路线。
本篇文章我们将盘点口服缓控释制剂各细分领域的国内外代表性公司，对其进行更全面、更基础的认识。
第4章 口服缓控释制剂国外代表性公司
4.1 ALZA
ALZA是渗透泵技术领域的鼻祖。早在1974年，ALZA就已经开始初级渗透泵（Elementary Osmotic Pump）技术的研究，80年代以后，这种技术渐渐开始应用并进入市场，代表性产品为Osmosin（吲哚美辛）和 Acutrim （苯丙醇胺），其中吲哚美辛因为胃肠道刺激性大，退出了历史市场。初级渗透泵构造简单，对难溶药物的改造效果不理想，ALZA在此基础上又开始了新一代渗透泵技术的研究。1982年，首个推拉式渗透泵（Push-Pull Osmotic Pump）设计成功。相比初级渗透泵，推拉式渗透泵由两个隔室组成，可以实现药物的零级释放。首个应用推拉式渗透泵的产品Procardia XL/Adalat CR(硝苯地平)在1989年获得FDA批准，Procardia XL成为首个由ALZA开发的年销售额破10亿美元的产品，Adalat CR至今还是拜耳的看家品种。
进入90年代以后，ALZA开始着手使用推拉式渗透泵技术改良哌甲酯，然而在确定释药速度时，多次PK试验效果就是不理想。后来ALZA的研究人员发现推拉式渗透泵的零级释药特征无法保持哌甲酯全天的稳定疗效，这可能是机体对哌甲酯产生急性耐受性导致的，那也就很好地解释了为什么一日一次的利他林缓释片疗效不如一日两次的利他林速释片。为此，ALZA再次对推拉式渗透泵进行升级，设计了推黏渗透泵（Push-Stick Osmotic Pump），这种渗透泵可由速释和缓释两部分组成，患者服药后，速释层迅速释放迅速提高患者体内的血药浓度到治疗范围，然后在后续的十个小时里零级动力学释放药物维持患者的血药浓度在同一水平。使用推黏式渗透泵开发的产品Concerta在2000年获得FDA批准，成为强生的重磅产品之一，最高年销售额达13.3亿美元。
Concerta的获批将渗透泵技术发挥到极致，首次实现了哌甲酯的双时时相控制释放，为后世的哌甲酯缓释制剂的改良提供了思路（图1）。除了Concerta，帕利哌酮控释片Invega也是利用推黏式渗透泵制备的产品，最高年销售额近7亿美元。
图1：Concerta释药模式
ALZA不仅是渗透泵技术的奠基者，也是渗透泵技术的集大成者，美国获批的渗透泵产品一半以上是由ALZA开发的。除了以上产品，ALZA使用渗透泵改造的产品还有Covera HS（维拉帕米）、Ditropan XL（奥昔布宁）、Jurnista（氢可酮）、Glucotrol XL（格列齐特）、Efidac（伪麻黄碱）、Viadur（亮丙瑞林）等（表1）。
表1：部分基于ALZA渗透泵技术开发的产品
4.2 Horizon
Horizon成立于2008年， 2014年总部搬迁至爱尔兰都柏林。在瑞士、德国设有分支机构，美国运营中心设在Lake Forest，在Chicago、 South San Francisco、Novato、 Washington, D.C.有办公室。
2014至2017年，Horizon Pharma以6.6亿美金收购Vidara Therapeutics International；以4500万美金收购Nuvo Research公司在美国的骨关节炎药物Pennsaid的经销权；以11亿美金收购Hyperion Therapeutics，扩充孤儿药投资组合；以8亿美金收购Raptor Pharmaceutical，将Procysbi（半胱胺重酒石酸氢盐）、Quinsair（左氧氟沙星）加入其稀有药物组合中；以1.45亿美金收购River Vision Development Corp，获得该公司在研眼科产品Teprotumumab，该产品于2020年1月获批上市，商品名Tepezza，成为全球首个也是目前唯一一款获批的甲状腺眼病（TED）治疗药物（表2）。
表2：Horizon部分产品简介
第5章 口服缓控释制剂国内代表性公司
5.1 越洋医药
越洋医药成立于2011年12月，公司在广州经济开发区和泰州中国医药城有两个产品开发基地，在圣地亚哥设有美国办公室。越洋医药是一个国际化改良型新药研发商，致力于应用具有自主知识产权的缓控释平台技术开发原创制剂，产品定位于中美两国市场、中美欧三个地区市场，实现中国由原料药出口向制剂产品出口转型升级，实现高端制剂国产化，高额利润本土化。为患者提供新药以满足还未满足的临床需求。
越洋医药形成了海归专家为核心与本土人才为骨干的产品研发及产业化团队。核心团队成员拥有丰富的新药及仿制药研发及产业化经验。高管团队成员曾在跨国大型新药公司如辉瑞、葛兰素史克、阿斯利康，诺华等跨国大型制药公司从事改良型新药产品开发。
截至2022年10月10日，越洋医药共有19项口服缓控释新药在国内申报和获批临床，为国内口服缓控释新药获批临床试验许可数量最多的公司。越洋医药的19款新药已获批在中国进行临床试验，12款新药已获批在美国进行临床试验。越洋医药获批新药临床试验和申请数量占总数的50％以上，处于国内领先地位。疼痛药迭代新药OPL—015在16家美国和中国台湾进行超过500例患者的III期多中心临床试验已经结束患者招募工作。左乙拉西坦缓释片已在美国获批上市并且完成了商业化生产。
5.2 三迭纪
三迭纪成立于2015年7月，是3D打印药物领域的引领者。公司致力于建设全新的3D打印药物技术平台，形成了从药物剂型设计、数字化开发，到连续化生产全链条的专有技术。三迭纪是中国唯一的3D打印药物专业公司，唯一入选美国FDA新兴技术项目的中国药企。
三迭纪定位为3D打印药物技术平台型公司，具有自主研发产品和合作开发产品并行的商业模式。公司拥有丰富的3D打印产品管线，首款产品T19、第二款和第三款产品T20和T21均已获得美国FDA的IND批准，同时T19已获得中国NMPA的IND批准。
三迭纪独创了MED（Melt Extrusion Deposition，热熔挤出沉积）3D打印技术，基于MED 3D打印开发了多种药物递送技术，比如：自由调控时间的延迟释放，自由调控速率的零级释放，根据胃肠最佳吸收而设计的增溶、促渗、脉冲、胃滞留等组合型技术，以及精准调控每个单方释放模式的复方制剂等。这些递送技术可以通过预先设计剂型、计算模拟释药和3D打印快速开发制剂原型的方式来实现，解决传统制剂技术的难题，从而为满足各种临床需求提供丰富的制剂技术解决方案和专利产品。
合作开发方面，三迭纪和国内外的药企共同开发具有高难度制剂技术的新分子药物，以及具有高度差异化的生命周期管理类产品。三迭纪与礼来制药达成合作，利用3D打印技术在药物递送系统中的优势，实现口服药物在胃肠道的程序化释放。三迭纪与德国默克达成合作，通过MED技术和Merck辅料相结合，成功实现了难溶药物的增溶，并为提高体内生物利用度这一制剂难题提供了技术解决方案。
2022年，三迭纪的3D打印药物设备和产线持续进化，实现了对3D打印药物从研发到生产全链条的设备和技术支持。GMP环境下的生产中心，全球首条药物3D打印连续化制药产线正在进行系统联调、规模化生产测试以及产品打印效果的确认，年产能将达到5000万片。
参考文献：
[1]张继稳,顾凯.缓控释制剂药物动力学[M].北京：科学出版社,2009.
[2]褚杰,刘秀萍,臧恒昌.口服缓控释制剂的研究概述[J].药物生物技术,2015,22(03):275-278.
[3]孟令婷,顾艳丽.口服缓控释制剂药剂学特点及临床应用[J].中国药物经济学,2020,15(11):125-128.