新药创制蓝海战略——改良型新药（五）

口服缓控释制剂 上篇

近年来，药学技术发展十分迅速，制药行业走进了追逐创新的时代，不少药企都将目光投向了新药研发。目前，口服缓控释制剂凭借其研发周期短、经济风险小、技术含量高、效益可观等优势，得到了多家制药企业和研发机构的青睐。缓控释制剂作为传统制剂的升级产品，临床应用规模正不断扩大。

第1章 口服缓控释制剂简介    

1.1名词解释

缓释制剂：药品进入机体后能缓慢而非匀速地释放药物，并在长时间内保持有效血药浓度的剂型，药物的释放过程一般满足一级或Higuchi动力学方程。

控释制剂：控释制剂指在不受生理条件(如pH值、酶、胃肠蠕动等)的影响下，药品在机体内按照自身设定缓慢而匀速或接近匀速地释放药物的剂型，其药物的释放过程一般满足零级动力学方程。控释制剂从广义上包括控制释药的速度、方向和时间，故靶向制剂、迟释制剂、透皮吸收制剂等均属控释制剂的范畴。

缓释制剂侧重于长效的血药浓度，控释制剂侧重于定时、定位、匀速的释放药物。其中，控释制剂血药浓度与缓释制剂相比，更加稳定且“峰谷”波动小，直至药物被完全吸收，更符合药物充分利用规律。

1.2口服缓控释制剂概念

严格意义上，将缓控释制剂分为缓释制剂和控释制剂两种。缓控释制剂是在为克服普通制剂需频繁给药、血药浓度波动大等问题的背景下发展而来的，而口服缓控释制剂进一步限定了服药方式，是指口服用药后能在较长时间内持续释放药物的制剂。

1.3行业发展历程

自1950年至今，改良型新药历经三代发展，其中成功“突出重围”的药物均在制药技术上有所创新，解决了一种或多种临床需求。以控制释放速率、释放时间为特征的缓释、控释制剂等新型给药系统 (drug delivery system, DDS) 在最近三十年取得了广泛的进展，几乎涉及所有的传统剂型和给药途径、给药方式，如口服给药途径的缓释片剂、控释片剂、胶囊剂、颗粒剂，经皮和经黏膜给药系统、注射用毫微粒、静脉栓塞微球、皮下植人剂等。

1.4行业现状

随着新型给药系统的发展，药物代谢动力学（简称：药动学）将可能更多地关注剂型在给药后的溶出或释放过程，并将其与药物的体内药代动力学过程相关联（图1），此过程可定义为药物的释放或溶出过程。

图1：药物释放动力学对药物代谢动力学、药物效应动力学的意义

QD:给药系统的定量设计  QC:制剂的释放、溶出行为的质量控制  NDR：新药的再评价

第2章 口服缓控释制剂的临床

2.1临床优势

口服缓控释制剂与普通剂型相比具有很广泛的优势（表1）：

一、减少给药次数，服用方便，提高患者用药依从性。缓控释制剂的载药量比普通口服药高，且由于缓慢释放，能较长时间维持有效的血药浓度，因此服药间隔时间长，减少了给药次数，保证患者睡眠，特别适用于慢性病患者。

二、使血药浓度平稳，药物在吸收部位滞留时间长，吸收更完全。

三、减少毒副作用。缓控释制剂中的药物按适当的速度缓慢释放，血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。

四、减少胃肠道刺激。药物缓慢释放降低对胃肠道的刺激。

五、能将大剂量药物制成液体制剂，对儿童及老年患者服药更友好。

表1：缓控释剂型与普通剂型特点对比

2.2临床应用

口服缓控释制剂具有的依从性较好、恒速释药、给药次数少、降低胃肠道不适、体内外相关性良好等优点，已在慢性疾病治疗方面得到普遍应用。

1）治疗高血压等心血管疾病的口服缓控释制剂：对于需要长期服药的高血压患者，服用可以长时间缓慢释放的硝苯地平缓释片，减少了不良反应，使患者的用药安全得到保证。

2）治疗疼痛的口服缓控释制剂：常用于镇痛的缓控释制剂有吗啡控释片、盐酸羟考酮控释片、盐酸曲马多缓释片等。此类制剂为镇痛提供了更好的措施，不但确保了更稳定的血药浓度，而且缓控释制剂可使药物缓慢入血，不会使血药浓度发生骤然上升或下降，不会导致成瘾性和产生欣快感。只要合理应用此类镇痛药，罕见造成人对药物的依赖。

3）治疗糖尿病的口服缓控释制剂：格列齐特缓释片作为首个亲水基质剂型降糖药，该剂型释药的有效成分和人体的血糖波动相吻合，能确保胰岛素适时适量地进行分泌，拥有良好的耐受性及超高的安全性，几乎不会使患者体重增加，也极少发生低血糖现象。

4）治疗癫痫的口服缓控释制剂：丙戊酸钠缓释片最大限度减少了不良反应，对癫痫患者疗效确切，可改善患者的睡眠状况及认知功能，降低患者的谷氨酸（ Glu）、 神经元特异性烯醇化酶（ NSE）及超氧化物歧化酶（ SOD）水平。

2.3临床注意事项

先进的缓控释技术不但确保了稳定的体内血药浓度，而且使药物的释放更加具有可预见性和个体差异协调性。但口服缓控释制剂在临床使用中存在患者不了解其机型特点，导致服用次数过多，超剂量及掰开服用等现象，需要在临床医师的指导下服用。临床医师不但要充分考虑疼痛患者的具体病情，做到个体化、个性化的用药，更要提醒患者在服用任何缓释、控释制剂的药物要整个吞服，同时在缓控释制剂与常规制剂之间转换时要注意用药剂量。

医护工作者在医疗工作一线，与患者沟通密切，有着丰富的临床经验，熟知各类疾病的用药现状，了解当前治疗方案的不足。医护工作者作为终端用户，口服缓控释制剂药物研究单位或生产企业在寻找临床上未满足的需求时，应与医护工作者保持密切的沟通与联系，进而实现产品的临床开发目标。

第3章 口服缓控释制剂不同技术路线

3.1释药基本机制

无论各种缓控释制剂产品的制备工艺、 外在形状、 释药特征如何千差万别，就其释药机制而言依然脱离不了以下几种基本的模式。

(1) 扩散释药机制—药物从聚合物中扩散释放；

(2) 溶胀释药机制—聚合物溶胀促进药物的释放；

(3) 溶蚀释药机制聚合物溶解或降解产生的药物释放；

(4) 渗透释药机制；

(5) 离子交换型释药机制；

(6) pH梯度释药机制。

目前， 对于具有复杂释药特征的缓控释制剂， 这几种释药机制往往交互作用、 始终存在于制剂的整个释药过程中， 只是对于整体释药特征的贡献不同。

3.2制备工艺

制备口服缓释制剂目前常用技术路线有骨架技术、薄膜包衣技术、渗透泵技术、和微球技术。

1）骨架型缓控释制剂：骨架技术是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术等制成片状、小粒或其他形式的制剂，常用的是骨架片。根据骨架材料的不同，一般分为亲水凝胶骨架材料、生物溶蚀性骨架材料、不溶性骨架材料、混合骨架材料。在实际应用中，可以联合应用多种不同溶解或溶蚀性质的骨架材料达到缓释目的。

2）薄膜包衣缓控释制剂：薄膜包衣技术是常用的缓释制剂制备技术之一，通过包衣膜控制药物扩散到胃肠液的速度，控制和调节制剂中药物的释放速度。片剂、颗粒、小丸甚至药物粉末均可包衣。药物性质、包衣材料的种类、衣膜的组成、包衣厚度和包衣工艺等是决定制剂缓释效果的主要因素。缓控释用包衣材料一般为水不溶性高分子材料，目前比较常用的有渗透型丙烯酸树脂和乙基纤维素等。除包衣材料外，包衣液处方中一般还包括溶剂(分散介质)、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、稳定剂等其他辅料，应根据包衣材料的特点进行筛选，以获得合适的渗透性和机械性能。薄膜包衣技术与骨架技术也可以结合使用。

3）渗透泵型缓控释制剂：渗透泵技术是利用渗透压差为驱动力并结合半透膜控制药物释放。目前应用较多的是渗透泵片，渗透泵片由药物、渗透压活性物质和推动剂等组成，并用半透膜材料进行包衣，包衣膜上有释药孔。服用后，胃肠液通过半透膜进入片内，药物溶解后，依靠片剂内外的渗透压差及推动剂的作用，通过释药孔(激光打孔或微孔)均匀恒速地释放。

4）其他缓控释制剂类型：除以上较为常见的口服缓释制剂制备工艺外，近年来还出现了基于胃内滞留制剂、生物黏附制剂、离子交换制剂等缓控释制剂。在口服缓控释制剂具体品种的研究过程中，需要结合药物的特点、可采用的辅料、制剂设备等情况，选择确定或研究建立适当的制备工艺。

3.3质量控制

由于大多数口服缓控释制剂在胃肠道的释放吸收行为是主要的限速步骤，故对缓控释制剂需进行体外释放度研究。无论从前期产品的处方工艺研究，还是在最终产品的内在质量控制方面，都具有重要意义。

释放度是控制缓控释制剂质量的重要参数。根据中国药典规定，缓控释制剂的释放度必须进行检查。缓控释制剂的释放行为受很多因素的影响，如药物自身的特点（ 溶解度、 晶型、 粒径、剂量等）、缓释辅料（种类、用量等）、制剂生产工艺等，生产中关键参数改变（如控制释放行为的关键辅料的用量改变等）而可能显著影响体内释放及生物利用度的不同产品。

研制有效适用的缓控释新剂型并制备成高质量的制剂是现代医药工作者重要而艰巨的任务。传统的制剂不能在有昼夜节律性最危险的时刻有效防治心血管疾病、哮喘、胃酸分泌、关节炎、偏头疼等疾病的发生，而缓控释制剂则可以克服传统制剂的某些缺点。随着科学技术的高速发展，新辅料、新材料、新设备和新工艺的不断涌现及药物载体的修饰，将为药剂工作者在缓控释制剂领域提供更多的探索和发展空间。

参考文献：

[1]张继稳,顾凯.缓控释制剂药物动力学[M].北京：科学出版社,2009.

[2]褚杰,刘秀萍,臧恒昌.口服缓控释制剂的研究概述[J].药物生物技术,2015,22(03):275-278.

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